【中国医药报】血栓形成关键因子三维结构首次被测定

  本报讯  记者白毅报道  中国科学院上海药物研究所在嘌呤能受体P2Y1R结构生物学领域再次取得重大突破性进展:首次测定了该受体蛋白的高分辨率三维结构,揭示了P2Y1R抑制剂分子的作用机制,为研究新型抗血栓药物提供了重要依据,未来将开启G蛋白偶联受体(GPCR)药物研发的新方向。近日,该研究成果在国际顶级学术期刊《自然》(《Nature》)上以长文(Article)形式在线发表。

  血栓性疾病包括卒中、冠心病、肺栓塞等,是严重威胁人类生命健康的重要疾病之一。在血栓性疾病的发病过程中,位于人体内血小板表面的两种重要的GPCR——嘌呤能受体P2Y1R和P2Y12R是刺激血小板凝集、导致血栓形成的关键因子。抑制这两种受体蛋白的活性,能够有效缓解血栓的生成,因此P2Y1R和P2Y12R是极其重要的抗血栓药物靶点,其抑制剂的研发成为当今医药学研究的热点之一。

  目前,上市的抗血栓药物主要以P2Y12R为靶点,年销售额可达数10亿美元。但是,这些靶向P2Y12R的药物均存在一定的副作用,例如出血时间较长、可导致患者呼吸困难等。而靶向P2Y1R的药物目前仍处于研发阶段,尚无产品成功上市。大量研究表明,P2Y1R抑制剂较P2Y12R抑制剂可显著缩短出血时间,因此,P2Y1R是目前极具潜力的新型抗血栓药物靶点。但一直以来,由于P2Y1R结构信息的缺失,限制了人们对于这种受体与抑制剂分子作用机制的理解,因而制约了靶向P2Y1R药物的研发。

  2014年,中国科学院上海药物研究所的科研团队成功解析了P2Y12R受体的三维结构,首次揭示了嘌呤能受体与药物分子的结合方式。此次,他们又进一步解析了P2Y1R分别与核苷酸类抑制剂MRS2500和非核苷酸类抑制剂BPTU结合的复合物三维结构。“P2Y1R结构有助于深入理解这种受体蛋白与不同药物先导分子的相互作用机制,可以帮助人们设计出副作用较小、更为安全的新型抗血栓药物。”该研究负责人、中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究员说。

  通过分析P2Y1R的结构,研究人员获得了许多重要成果。其中,最令人兴奋的是发现P2Y1R同时具有完全不同的两个药物分子作用位点,并且其两种抑制剂与受体的作用机制显著区别于过去对于GPCR的传统认知。虽然,P2Y1R的核苷酸类抑制剂MRS2500的结合位点位于受体蛋白的跨膜螺旋内部,但是,这一位点与P2Y12R受体中核苷酸类抑制剂的结合位点在形状和位置上均存在巨大差异。“尽管在人体内,P2Y1R和P2Y12R的天然配体是同一种核苷酸分子——二磷酸腺苷(ADP),但是这两种受体蛋白与核苷酸分子的结合模式完全不同。”吴蓓丽认为:“两种GPCR识别同一类配体的方式具有如此大的差异,这着实令人吃惊。这些发现充分体现了GPCR对细胞信号识别机制的多样性,对于我们针对每一种受体蛋白来设计高特异性的药物分子具有重大的指导意义。”

  更加令人吃惊的是,不同于其他所有已知的GPCR结构,P2Y1R的非核苷酸类抑制剂BPTU作用于受体蛋白的外表面,深埋于细胞膜的脂分子中。这是首次发现与GPCR外表面结合的高选择性配体,极大地拓展了未来开展GPCR药物研发的方向。“在传统的GPCR配体结合位点以外区域寻找全新的药物分子识别位点,有可能极大提高药物的特异性并降低其副作用。”该研究的另外一位负责人、中国科学院上海药物研究所赵强研究员表示。

  “这些新结构能够帮助药物研究人员更加准确、高效地设计出新的药物,调控P2Y1R和其他类似受体蛋白的功能。”该研究的一位合作者——美国国立卫生研究院糖尿病、消化系统疾病和肾病研究所生物有机化学实验室首席科学家Kenneth A.Jacobson教授对此展望:“这项研究还可能应用于肿瘤和炎症治疗。”

(原载于《中国医药报》2021-10-18 第6版 综合)